随着研究的不断深入，生物钟在机体生理和病理过程中的作用逐渐被揭开。生物钟的稳定对机体稳态至关重要，在慢性病的发生发展中，生物钟扮演者重要的角色。年RichardGCarroll等人在《TrendsinMolecularMedicine》杂志上发表了一篇题为《Immunometabolismaroundtheclock》的综述，系统介绍了先天免疫细胞免疫代谢的三大主要营养素（碳水化合物、脂类和蛋白质），并分析讨论了最近生物钟调节代谢的研究进展及其对免疫的后续效应。现介绍如下：
1.前言背景几乎每个细胞都有一个分子生物钟，在24小时内控制着基因的表达，提供昼夜节律性。生物体常见的昼夜活动是进食/禁食周期，影响着机体的新陈代谢。然而，生物钟控制细胞新陈代谢的确切机制直到最近才逐渐清晰。分子生物钟及其相关代谢途径同时也是免疫的关键驱动因素。因此，生物钟的生理学、代谢组学和免疫学的综合研究已经形成了一个崭新的领域，称之为“昼夜免疫代谢学”。这一领域的研究涉及诸如肥胖、癌症、糖尿病、心血管疾病和关节炎等慢性疾病，有助于我们对这些疾病的深入了解。2.生物钟调节的生物过程由于地球每天绕其轴自转以及它相对于太阳的位置，地球上的生命在24小时循环的环境中进化。因此，大多数生物都进化出分子生物钟使他们的生理学与太阳周期相匹配。分子生物钟根据外环境信号，如光和食物调节细胞活动，营造内环境与外环境持久的协调。维持健康内环境最重要的因素是功能相对稳定的免疫系统；因此，生物钟和免疫系统是密不可分。半个世纪前，FranzHalberg发现：在休息阶段结束时给予的脂多糖可导致小鼠致死率增加，首次提出免疫功能的昼夜节律依赖性。此后相继证实了先天免疫系统和适应性免疫系统的昼夜节律。这些免疫细胞中的生物钟通过一系列炎症反应、细胞迁移、细菌、病毒/寄生虫杀伤、过敏反应和自然杀伤性细胞介导毒性等控制其免疫功能。生物钟功能必需的基因之一为bmal1，当在小鼠体内模型中被敲除时，小鼠生物钟小鼠，且LPS诱导的杀伤力增加。当生物钟时间与环境不匹配时，昼夜节律就会发生中断。研究发现：昼夜工作颠倒可导致外周血单核细胞（PBMC）节律以及对脂多糖的炎症反应紊乱。因此，基因操纵或环境因素可导致生物钟功能的丧失，进而影响免疫力，导致机体免疫系统的抗病原体和抗感染功能失调。近年来，免疫学家对生物化学教科书进行了修整，新陈代谢成为免疫系统的中心控制器。开拓性免疫代谢研究表明，代谢和免疫途径可以调节免疫反应的类型、数量和持续时间。对于先天免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞，许多免疫代谢工作与IL-1β的调节有关。IL-1β是一种上游细胞因子，与关节炎、动脉粥样硬化、肥胖、阿尔茨海默病和癌症等许多疾病有关。因此，了解分子生物钟、代谢和免疫系统如何协调体内平衡至关重要，以及昼夜节律紊乱是否影响免疫代谢发生病理学改变。3.1分子生物钟的内部工作原理昼夜节律具有三个核心特性：（i）内在本质，不管外界环境如何，昼夜节律将持续循环；（ii）传导外部刺激的潜力；（iii）温度补偿，昼夜节律在生理温度范围内保持相对恒定。基础刺激物被称为zeitgebers-德语中是时间给予者，其中最主要的是光和食物。视网膜神经节细胞感知光刺激，通过视黄醇下丘脑束向视交叉上核（SCN）发出信号。SCN接收许多重要的系统性因子，包括睡眠/清醒周期、激素、新陈代谢及免疫系统（见图1）。图1.机体生理和代谢的昼夜节律到目前为止，我们知道分子钟包括十几种蛋白质，通过一系列转录-翻译反馈回路（TTFLs）工作。虽然TTFL是所有细胞的共同特征，但生物钟蛋白下游靶点具有显著的细胞类型和组织特异性。白天和夜间物种昼夜节律的SCN表现相似，然而它们周围组织的节律时相根据活动周期而相反。这表明夜间/日间活动受到SCN昼夜信号的下游控制（见图2）。图2.控制分子生物钟的转录翻译反馈环3.2昼夜节律紊乱、新陈代谢和人类健康随着夜班工作，诸如活动和饮食等发生在“生物夜晚”期间行为变得广泛，而睡眠则在“生物白日”，而这时候SCN接收日光信号刺激。这会导致接收上级SCN生物钟调节的周围生物钟紊乱（见图3）。很多研究报道一直白夜轮班的工人乳腺癌和心脏病、糖尿病等代谢性疾病的风险增加。人体昼夜节律失调会通过降低胰岛素敏感性的耐受性降低血糖，这是2型糖尿病（T2D）的早期关键病理生理变化。社会时差（SJL）定义为睡眠/清醒时刻在休息/工作时不同，它轻微但持续的影响着西方社会的许多人。大多数人每周都会有2小时的SJL，这会增加肥胖、代谢综合征和T2D的风险。图3.外界生物钟对SCN生物钟的影响4.1葡萄糖代谢生物钟葡萄糖代谢是最早发现的受生物钟控制的主要代谢途径之一。大鼠活动期全身糖耐量较高，静息期糖耐量较低，当SCN损伤时这种规律完全消除，这显示糖代谢受昼夜节律控制。保持血糖水平在一个很窄的范围内是需要内稳态的。当葡萄糖含量较高时，肝糖原生成增加，葡萄糖含量较低时，糖原分解补充血糖。糖原生成是由时钟控制的糖原合成酶促进的。分子生物钟在活动期间驱动葡萄糖分解代谢产生能量，在休息期间促进葡萄糖合成代谢。4.2先天免疫中的葡萄糖代谢巨噬细胞和树突状细胞是先天免疫的重要组成部分，能够消除病原体，清除损伤的细胞和组织。葡萄糖是巨噬细胞和树突状细胞的主要能量来源，根据细胞的活化状态，这些细胞能够改变葡萄糖代谢以满足他们的需要。糖酵解或脂质合成等代谢途径增加能量传递，进而增强先天免疫反应。葡萄糖是通过糖酵解和氧化磷酸化这两种相关但不同的途径的转化为ATP。然而，糖酵解产生的ATP效率很低，每个葡萄糖分子只产生两个ATP分子，氧化磷酸化能产生36个ATP分子。尽管如此，糖酵解也产生许多代谢途径的其他重要生物合成的前体。糖酵解可促进戊糖磷酸途径（PPP）。PPP将代谢产物从糖酵解转移到NADPH还原或核苷酸和氨基酸合成途径（见图4）。糖酵解和PPP提高柠檬酸盐水平和NADPH，然后脂肪酸合成酶（FAS）将其用于生产脂质。脂肪和氨基酸是细胞膜重组和蛋白合成的基础，是增加免疫应答所必要的。图4.糖酵解和氧化磷酸化4.3先天免疫和代谢的经典或替代途径激活遇到微生物产物或促炎细胞因子，如干扰素（IFN）γ，巨噬细胞被激活，分化为“M1”型。M1巨噬细胞的特点是增加细胞因子产生、吞噬和杀菌，这需要通过糖酵解增加代谢，2-脱氧-D-葡萄糖能显著降低这些反应。在M1状态下，TCA不完全，导致包括琥珀酸和柠檬酸盐在内的炎症中间代谢产物积聚。琥珀酸抑制脯氨酰羟化酶，从而使缺氧诱导因子1α（HIF-1α）稳定。然后HIF-1α驱动有氧糖酵解：（i）增加转运体的表达以增加葡萄糖摄取；（ii）增加糖酵解酶丙酮酸激酶同工酶M2（Pkm2）的表达；和（iii）增加丙酮酸脱氢酶激酶1（Pdk1）的表达，增强丙酮酸脱氢酶的磷酸化，从而阻止丙酮酸进入TCA循环，维持糖酵解（见图5）。图5.先天免疫和代谢的经典或替代途径4.4时钟控制的葡萄糖代谢和免疫代谢活性组织（如肝脏）中的葡萄糖代谢高度受生物钟控制，并且葡萄糖代谢是先天免疫的主要驱动因素。那么生物钟、代谢和免疫功能之间的关系是什么呢？由于HIF-1α在M1巨噬细胞和DCs中的重要性，HIF-1α可能是连接时钟与免疫代谢的纽带，并由BMAL1抑制。PKM2在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸转化为丙酮酸，被BMAL1转录抑制。抑制骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）的Bmal1，发现PKM2含量升高2/3倍。转录组学研究发现外周循环单核细胞免疫和代谢基因表达的循环，如Pdk4、Ldha、Slc2a6和Sl2a9。其他生物钟控制转录因子也是糖酵解和免疫的重要调节因子。5.1免疫中的脂质代谢脂质代谢对有效的炎症反应至关重要。脂肪酸和胆固醇合成是脂肪代谢的主要途径。FAS酶在合成棕榈酸酯中起着关键作用。在脓毒症小鼠模型中，用C75抑制FAS后，通过减少Nlrp3并和具有生物活性的IL-1β而提供保护。如上所述，树突状细胞需要诱导一个“无效”的脂质合成回路来应答病原体，这使得FAS成为先天免疫中免疫反应的关键调节器。通过增加膜上的受体信号，膜胆固醇水平的增加也可以增强巨噬细胞促炎症反应。环糊精，一种能够溶解胆固醇晶体的分子，通过巨噬细胞重新编程可诱导小鼠动脉粥样硬化的消退。因此，脂质代谢既是免疫反应的重要的调节因子，如下文所述，也受生物钟强烈的影响。5.2脂质-免疫代谢生物钟分子生物钟对脂质代谢和储存有深远影响。Bmal1的基因缺失引起高脂血症的自发发展和脂肪含量的增加。油脂的合成和降解发生在一天中不同的时间。在肝脏中，BMAL1：CLOSK驱动脂肪酸合成的第一步-ATP柠檬酸裂合酶（Acly）的转录。REV-ERBα也可能是昼夜脂质代谢和免疫之间的中间环节。脂质代谢产物的振荡是否以昼夜节律的方式在先天免疫细胞中发生，以及这是否影响先天免疫反应尚不清楚。BMAL1驱动的REV-ERBα通过直接结合启动子并抑制基因（如Ccl2）抑制巨噬细胞的炎症反应。抑制促炎因子的增强剂的作用是REV-ERBα抑制BMDMS和巨噬细胞中炎症基因表达的另一种机制。6.1免疫中的氨基酸代谢细胞需要足够的氨基酸来进行常规的蛋白质合成和细胞生长。一些氨基酸（非必需）可以通过代谢途径合成，而其他氨基酸则需要外部营养提供。哺乳动物雷帕霉素目标（mTOR）复合物在检测氨基酸水平和改变代谢方面具有重要作用，进而确保细胞内氨基酸和其他代谢产物的平衡。mTOR通路根据炎症的原因促进或抑制炎症。除了mTOR，单个氨基酸的代谢也在调节炎症。氨基酸代谢生物钟在M1巨噬细胞中，精氨酸通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）代谢为一氧化氮，对细菌的杀灭至关重要。在M2巨噬细胞中，精氨酸由精氨酸酶转化成鸟氨酸，鸟氨酸是脯氨酸和多胺合成的代谢产物，这对于M2巨噬细胞的组织修复功能是必需的。在细胞水平上，节律性蛋白质合成依赖于BMAL1及其对mTOR活性的控制。有研究表明，mTOR通过S6K1在丝氨酸-42处磷酸化BMAL1，进而激活BMAL1。这使得在一天中当BMAL1表达最高时，生物钟蛋白开始转录翻译。在先天免疫系统中，昼夜节律是否对蛋白质合成起作用尚不清楚。“论肿道麻”点评
近些年昼夜生物学和免疫代谢领域均出现了快速及互补性增长。日益更新的免疫系统昼夜节律性证据表明：时间和生物钟状态是免疫代谢的核心。新陈代谢参与并调控机体免疫系统的功能和状态。这两个领域是密切相关的，诞生了一个新领域：“昼夜免疫代谢学”；然而这也意味着许多基本问题仍需要我们进一步的去揭开。大多数慢性疾病（癌症、肥胖、关节炎和动脉粥样硬化）都与昼夜节律紊乱、代谢紊乱或炎症有关联。这意味着可以将调节代谢的分子生物钟与新进靶标相结合来促进开发时间疗法。对分子生物钟调节新陈代谢的理解将有助于新靶点和慢性病治疗方法的开展。然而，昼夜节律时间是高度个性化的，最近的进展表明，个体昼夜节律时间可以根据基因表达确定。免疫代谢的生物钟研究能够帮助我们从另外一个视角了解免疫治疗，从而更精准的制定临床治疗方案。（编译申雪芳；审校缪长虹）
原始文献：RichardGCarroll,GeorgeATimmons.etal.ImmunometabolismAroundtheClock.TrendsMolMed,25(7),-Jul.Review.
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“论肿道麻”系列回顾：
点击标题，温故知新
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.降压药物与前列腺癌根治术后生存率的关系——一项全国性的队列研究
.与饮食构成和卡路里无关的日间禁食能够改善雄性小鼠的健康和生存
.脂质过氧化与肿瘤免疫
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.AMPK：代谢及线粒体稳态的“守护者”
.限制饮食、抗应激性和肿瘤治疗之间的相关性
.上皮-间质转化及其对肿瘤影响的新见解
.细胞代谢改变驱动固有免疫记忆的产生
.持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征的天然免疫及其治疗
.利多卡因抑制细胞骨架重构和人乳腺癌细胞迁移
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.中性粒细胞捕获网（NETs)在恶性肿瘤进展中的作用
.术前一晚禁食是太长了还是太短了？——基础科研如何指导围术期饮食策略来提高术后患者的转归
.肿瘤免疫治疗:人类干细胞源性NK细胞的兴
.CARNK细胞用于肿瘤免疫治疗
.胰岛素样生长因子1介导乳腺癌，肺癌和胃癌上皮-间质转化的分子特征
.IL-6细胞因子家族在炎症性疾病和肿瘤中的研究进展
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.围术期硬膜外阻滞对接受初次减瘤手术的晚期卵巢癌患者生存率的影响
.丙泊酚对乳腺癌细胞、患者免疫系统及预后的影响
.肿瘤基因组学中液体活检的现状与展望
代谢酶和代谢物调节基因表达
.利多卡因在手术中抗肿瘤转移与保护免疫细胞功能的作用
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99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗
98.炎性肿瘤微环境、肿瘤异质性和肿瘤转移的驱动机制
97.接受全凭静脉麻醉的结肠癌患者预后更好
96.急性等容性血液稀释在晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术中的应用
95.线粒体钙离子的功能和调节机制
94.靶向新生抗原的肿瘤免疫疗法
93.肿瘤微环境中的Notch通路
92.葡萄糖通过调节AMPK介导的TET2磷酸化揭示了糖尿病与肿瘤的内在联系
91.Hippo通路在细胞和机体代谢中的关键作用
90.肿瘤细胞的“清道夫-分解”策略
89.肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤上皮-间质转化：纳米技术的应用和发展
88.κ-阿片受体的下调可预示肝细胞癌患者的预后不良
87.嵌合抗原受体修饰Ｔ细胞在实体肿瘤中的应用
86.白介素6：脂肪细胞—乳腺癌细胞相互作用中的“多面手”
85.Warburg效应如何维持肿瘤细胞的侵袭性和耐药性？
84.利多卡因对七氟醚或氯胺酮麻醉小鼠乳腺肿瘤切除术后转移的影响
83.NF-κB、炎症、免疫和肿瘤
82.异氟烷对小鼠黑色素瘤生长的影响呈性别特异性和免疫依赖性
81.吸入麻醉药与静脉麻醉药对非小细胞肺癌手术患者长期预后的影响——一项回顾性倾向匹配分析
80.麻醉方法对原发性乳腺癌手术治疗的影响——手术前后中性粒细胞/淋巴细胞比值以及血小板/淋巴细胞比值的变化
79.自噬在肿瘤转移中的作用机制
78.围术期体重指数与体重减轻对胃癌患者长期生存率的影响
77.根据患者体重指数术中应用酮咯酸对减少乳腺癌复发的潜在益处
76.乳腺癌中的脂肪细胞生物学：从沉默的旁观者到积极的参与者
75.围术期使用阿片类药物对肿瘤相关循环参数的影响
74.食管癌患者术中阿片类药物使用与无瘤生存期和总生存期的关系
73.免疫检查点的前世今生
72.肿瘤干细胞的代谢特征：脂质代谢的新兴作用
71.肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互影响
70.mTOR信号通路在肿瘤免疫中的作用
69.肿瘤抑制因子PTEN的功能和调控
68.线粒体乙酰化：蛋白组学，sirtuins去乙酰化酶，以及对代谢和疾病的影响
67.肿瘤糖基化可为免疫治疗提供新的免疫检查点
66.缺氧和酸中毒：免疫抑制因素及治疗靶点
65.手术应激与结直肠肿瘤转移：一个复杂多变的过程
64.丙泊酚和七氟醚对乳腺癌手术患者肿瘤细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能的影响
63.致癌通路对于抗肿瘤免疫应答逃逸的影响
62.脓毒症促进围手术期肿瘤转移的小鼠模型研究
61.小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移
60.靶向调控自噬进行肿瘤治疗
59.围术期使用COX-2和β-肾上腺素能阻断剂可改善乳腺癌患者的肿瘤转移指标
58.饮食,微生物群及肿瘤间的相互关系
57.手术和麻醉药物的选择对免疫抑制和肿瘤复发影响
56.非甾体类抗炎药对肿瘤手术患者有益还是有害？
55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调
54.肿瘤微环境中的代谢交互作用
53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用
52.免疫调节剂：胞外核苷和核苷酸
51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢
50.外泌体在肿瘤转移中的作用
49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响
48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
32.围术期体温调节与热平衡
31.围手术期的表观遗传学
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
29.代谢与肿瘤微环境
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
19.术后镇痛与免疫
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？
9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？
8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响
7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用
6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
1.热量限制与抗肿瘤治疗
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