编译:丁杰；审校:缪长虹细胞代谢变化由葡萄糖、氨基酸和脂肪酸三类营养物质推动，与免疫细胞的结局和功能密切相关，介导多种免疫亚群的激活。并非所有的免疫细胞都能获取等量的营养物质。这表明通过竞争性摄取和有效的使用营养物质对于控制免疫反应很重要。年《NatureCommunications》杂志发表了题为《Competitionfornutrientsanditsroleincontrollingimmuneresponses》的综述，详细介绍了营养受限条件下的免疫微环境和免疫信号变化，以及有效营养成分在调节免疫反应中的重要性，现介绍如下：前言免疫反应包括免疫细胞活性的快速变化，并伴随细胞代谢的改变。免疫细胞对营养物质有多种需求，包括葡萄糖、氨基酸和脂肪酸，这些物质通过代谢产生ATP来提供能量。与此同时，这些营养物质也用于合成蛋白质、核酸和脂类等细胞生物结构（图1）。不同营养物支持不同的免疫细胞代谢构型，激活不同的免疫亚群，赋予免疫细胞的特有免疫功能。营养需求和代谢结构细胞代谢是决定免疫细胞功能和结局的关键因素。代谢信号通路紊乱可导致正常免疫功能丧失或免疫细胞分化改变。对营养和能量的不同需求，决定了免疫细胞功能的多样性。T细胞分化为记忆、调节和效应T细胞亚群所需营养物质和代谢结构会根据代谢需求调整。原始和效应T细胞亚群的代谢需求亦不同（图2）。与活化的T细胞亚群相比，原始T细胞的代谢率较低，对生物合成的要求也较低。原始T细胞通过氧化磷酸化（OXPHOS）分解代谢少量营养物质产生能量；T细胞的代谢率在免疫激活后显著上调，其增殖和一系列效应功能的维持都需要大量的能量和细胞生物合成，导致对营养物质的需求增加（图1，2）。效应T细胞具有较高的葡萄糖和氨基酸摄取率，通过有氧糖酵解和线粒体三羧酸（TCA）循环代谢满足效应T细胞对能量和生物合成的需求（图1）。相比之下，记忆T细胞恢复到静止状态，减少了生物合成需求，并恢复氧化代谢更有效地产生能量。此外，记忆T细胞还储备糖原和三酰基甘油来提供代谢安全和可塑性，这对维持T细胞快速记忆应答等功能至关重要。调节性T细胞在控制效应T细胞方面发挥着重要作用，但它们对生物合成的需求不大，主要通过脂肪酸氧化的途径代谢产生能量（图1）。当调节性T细胞参与细胞分裂时，会开启糖酵解代谢以满足生长增殖的生物合成需求。扰乱T细胞的新陈代谢会导致T细胞功能受损，并改变T细胞向效应亚群、记忆亚群或调节亚群的分化。图1能量平衡和生物合成的代谢B细胞是产生抗体的细胞，对体液免疫很重要。在B细胞抗原受体激活后，B细胞可通过上调葡萄糖摄取促进能量生产和生物合成；浆细胞负责产生大量的高亲和力抗体，其分化过程中需要从头合成脂肪。B细胞也可以利用氨基酸，对B细胞缺氧条件下的存活尤为重要。自然杀伤细胞（NK）的活化主要由葡萄糖而不是氨基酸提供能量（图2），葡萄糖同时支持高效的有氧糖酵解和线粒体呼吸，后者是通过柠檬酸-苹果酸穿梭驱动氧化磷酸化，而不是三羧酸循环。NK细胞这种代谢方式的具体机制目前尚不清楚，但对其表观遗传调控很重要。不同巨噬胞具有不同的代谢表型和不同的营养需求。炎性M1巨噬细胞通过糖酵解代谢，不依靠TCA循环提供能量，TCA循环酶仅被用于产生重要的免疫调节分子，表明这种代谢结构对M1巨噬细胞的促炎功能至关重要。M2巨噬细胞比M1巨噬细胞更长寿，参与伤口愈合和组织修复，有完整的TCA循环，并有利于氨基酸和脂肪酸进行氧化磷酸化的氧化代谢。因此，干扰巨噬细胞的代谢可以改变M1与M2巨噬细胞的分化，抑制糖酵解可以促进M2巨噬细胞向M1巨噬细胞分化。粒细胞，如中性粒细胞，其氧化磷酸化水平非常低，主要依赖糖酵解。有趣的是，炎性中性粒细胞含有大量的糖原存储，可在没有葡萄糖的情况下维持糖酵解代谢。这可能为中性细胞在细胞外葡萄糖水平受限的炎性微环境中提供优势。树突状细胞（DCs）也有糖原储存，在受内毒素刺激后的糖酵解反应中起着重要作用。糖酵解限制对DCs功能的影响取决于DCs活化的时间。在初始激活时抑制糖酵解会导致DCs功能受损，而在初始激活后8小时抑制糖酵解，此时DCs很可能已经到达引流淋巴结，从而增强DCs的促炎功能，诱导T细胞应答。总的来说，不同的免疫细胞亚群对营养物质有不同的需求，因此会受到不同营养限制性微环境的影响，营养物质的有效性在免疫反应进程中扮演着重要角色。免疫微环境中营养物质的有效性长期以来，肿瘤被认为是糖酵解十分活跃，需要大量葡萄糖支持肿瘤无限制生长和增殖。肿瘤细胞对葡萄糖的高度需求会迅速消耗血液中传送至肿瘤的葡萄糖，从而导致实体肿瘤细胞外低水平葡萄糖。有些肿瘤也依赖氨基酸来维持的能量和生物合成需求。氨基酸水平在肿瘤微环境中可能会受到限制。以上特征使肿瘤微环境成为一种代谢限制性的环境，以渗透免疫细胞，对癌症免疫治疗的效果有影响；糖酵解率高的肿瘤细胞对继发性T细胞治疗具有耐药性，T细胞浸润和细胞毒性较差。图2显示了免疫细胞的不同代谢结构。肿瘤微环境中观察到的类似机制是否会影响其他免疫细胞？当然，有证据表明，对营养物质的争夺也与病原体感染部位有关。许多病毒会重组它们感染的细胞来增加糖酵解，有些还会增加感染细胞中的氨基酸代谢。增加糖酵解和/或氨基酸裂解对病毒是有利的，提供了生物合成材料来构建新的病毒颗粒和完成病毒的生命周期。细胞内的细菌也会重组宿主细胞以增加葡萄糖代谢和糖酵解。感染细胞的能量消耗增加可能导致细胞外葡萄糖和氨基酸在局部微环境中的浓度降低。此外，许多细胞外细菌以葡萄糖为主要能量来源，在感染过程中大量的细菌可以积聚在一个特定的位置。因此葡萄糖会在细菌感染的地方耗尽，如细菌性脑膜炎患者血糖水平降低。因此，感染部位细菌或被病毒感染的细胞对葡萄糖和氨基酸的利用增加，可能会通过降低局部免疫微环境中的营养有效性，影响应答免疫细胞。图3免疫细胞间营养物质的竞争除了葡萄糖和氨基酸的竞争性利用，其他营养物质的水平可以在免疫微环境中控制。肿瘤可以通过上调分解代谢酶或招募表达这种酶的细胞来消耗肿瘤微环境中的氨基酸。精氨酸可以被肿瘤细胞中表达的iNOS酶，以及肿瘤相关成纤维细胞和巨噬菌体（TAMs）表达的精氨酸酶所消耗。精氨酸对T细胞和NK细胞的反应有重要作用，肿瘤微环境中精氨酸缺失可抑制抗肿瘤T细胞的反应。色氨酸可被吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）耗尽，IDO通常在肿瘤细胞或肿瘤相关细胞（如致瘤性DCs）中高度表达。IDO介导的对T和NK细胞的抑制作用是色氨酸的缺失和代谢物犬尿氨酸共同作用的结果。犬尿氨酸通过芳烃类受体（AhR）影响NK和T细胞的功能。IDO为宿主防御感染的一种先天机制，其活性对色氨酸和犬尿氨酸局部分布的影响与抑制某些细菌、寄生虫和病毒的生长有关。IDO在感染部位的活性与T细胞和NK细胞在内的免疫细胞功能有关。病理免疫微环境中葡萄糖和氨基酸的耗竭机制多种多样，导致免疫功能的改变和对肿瘤或感染的反应。肿瘤和病原体与免疫细胞竞争营养物质是逃避免疫策略的一部分，但不同免疫细胞之间也可能存在营养物质的竞争，这也可能是调节免疫反应的正常生理机制。在免疫状态下，免疫细胞通过提升新陈代谢和营养需求来竞争可用的燃料；免疫细胞之间对营养物质的竞争可以在形成免疫反应中发挥作用。由于邻近细胞竞争性地吸收营养，尤其是激活CD8T细胞，抗原呈递DCs可能会发生葡萄糖剥夺，导致DCs促炎水平上调，包括白细胞介素-12和协同刺激分子的表达，从而导致CD8T细胞反应增强。T淋巴细胞通过上调营养转运体的表达，在抗原刺激下显著增加营养物质的摄取，对效应细胞的产生至关重要。缺乏特定葡萄糖或氨基酸转运体的T细胞无法分化为效应细胞。在活化过程中，CD8T细胞聚集在淋巴结内抗原呈递到DCs周围。这些集群T细胞耗尽DCs周围微环境的营养物质（图3）。T细胞间对营养物质的竞争也被认为是T细胞选择的一种机制，这种T细胞能够识别高亲和力的抗原。与低亲和力TCR相比，高亲和力TCR-抗原相互作用可诱导更强、更持久的代谢反应，增加葡萄糖转运蛋白和糖酵解基因的表达。邻近的免疫细胞也会以类似的方式争夺营养营养有效性改变的后果:信号和免疫输出微环境的营养限制不仅会直接影响免疫细胞的代谢通路，还会影响免疫调节中重要的营养敏感信号通路。葡萄糖和氨基酸水平可以影响多个信号通路，而这些信号通路是控制免疫反应不可或缺的（图4）。AMP活化蛋白激酶（AMPK）是一种间接的葡萄糖传感器，当ATP或糖酵解中间体1，6-二磷酸果糖水平因葡萄糖限制而降低时，AMPK就会被激活。在效应T细胞中，AMPK可以在低浓度葡萄糖下1小时内被激活。氨基酸在效应T细胞中也对ATP的产生起着重要的作用，在这些细胞中氨基酸的限制可以激活AMPK。AMPK负向调控mTORC1，mTORC1是一种重要的代谢调节剂，在控制免疫细胞功能方面发挥着广泛的作用（图4）。mTORC1的作用包括塑造T细胞分化，控制NK细胞分化和效应细胞功能，调节抗原递呈DCs的功能（图5）。因此，由于葡萄糖限制而改变AMPK/mTORC1信号的后果包括抑制炎症性T细胞和NK细胞的反应，同时促进Treg分化。1，6-二磷酸果糖并不是影响重要免疫信号通路的唯一糖酵解中间体。另一种葡萄糖代谢产物磷酸酚丙酮酸（PEP）也可以影响Ca2+信号通路和活化T细胞（NFAT）转录因子在抗原刺激T细胞中的活化过程（图4）。PEP抑制sarco/ERCa2+-ATP酶（SERCA）活性，负责Ca2+再摄取到ER；因此，PEP可以延长细胞内Ca2+信号传递和NFAT核活性。在肿瘤微环境等低葡萄糖条件下，T细胞降低了PEP水平，减少了胞浆Ca2+信号传递，减少了核NFAT，导致T细胞活化缺陷。图4养分竞争及其对信号转导的影响。图5营养信号变化的免疫学结果。除了促进糖酵解和氧化作用外，葡萄糖和氨基酸还用于生成糖基化的底物尿苷二磷酸N-乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc），它是N-乙酰氨基葡萄糖的可逆添加（GlcNAc）通过O-连接N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（OGT）连接到丝氨酸或苏氨酸残基上的蛋白。糖基化修饰依赖于T细胞中葡萄糖和氨基酸的供应，表明OGT和糖基化是这些细胞中重要的营养传感机制。事实上，OGT被报道对正常T细胞的发育、活化和克隆扩增至关重要。许多重要的信号分子对糖基化的T细胞功能非常重要，包括原癌基因、NFAT和核转录因子-κB。这种蛋白修饰尚未在其他免疫细胞亚群中做深入研究。氨基酸控制着许多免疫功能相关的重要信号通路。mTORC1的活性对包括亮氨酸、精氨酸和氨基酸在内的多种氨基酸的水平非常敏感。此外，转录因子c-Myc也受氨基酸有效性的调控。cMyc蛋白在淋巴细胞中半衰期很短，只有在氨基酸摄取率和蛋白合成率较高的细胞中才能持续表达。cMyc在T细胞亚群以及包括B细胞和NK细胞在内的其他淋巴细胞的活化和分化过程中起着至关重要的作用（图5）。此外，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶GCN2是一种低细胞氨基酸水平的直接传感器，通过与非荷电转移RNA（tRNA）结合而激活（图4）。GCN2活性与多种免疫细胞的功能相关。在DCs中，GCN2的激活可增强CD8细胞的抗原表达。相反，GCN2在肠道抗原呈递细胞中的活性抑制了Th17的过度反应；在诱导结肠炎模型中，缺乏GCN2的小鼠表现出更强的Th17反应和更严重的结肠炎。IDO抑制T细胞反应，至少在某种程度上，通过消耗色氨酸水平，导致激活T细胞内的GCN2（图4）。GCN2在CD8T细胞的中活化导致增殖抑制和无免疫性，而CD4T细胞激活GCN2会导致调节性T细胞的产生（图5）。
“论肿道麻”点评
体外或体内代谢分析研究有助于我们理解免疫细胞的代谢表型。虽然上述各项体外研究提供了非常丰富的信息，但报道的代谢表型可能无法在体内重现。免疫细胞的代谢表型依赖于葡萄糖和氨基酸等相关营养物质的供应，这些“燃料”’在体内的含量肯定比在实验室培养条件下相对要少。营养物质在体内不连续的免疫微环境中供应有限，将限制免疫细胞的代谢途径并影响免疫细胞命运和功能。然而，由于缺乏在单细胞水平上测量营养物质分布改变的研究工具和方法，对体内营养物质分解代谢利用的具体细节研究受到严重阻碍。因此，进一步阐明营养物质供应如何影响免疫细胞在复杂多样的免疫微环境中的代谢、信号传导及其功能，探讨其作用机制，仍是免疫代谢研究领域面临的重大挑战。
（编译:丁杰；审校:缪长虹）
参考文献：Kedia-MehtaN,FinlayDK.Competitionfornutrientsanditsroleincontrollingimmuneresponses.NatCommun.May9;10(1):.doi:10./s---4.Review.
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89.肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤上皮-间质转化：纳米技术的应用和发展
90.肿瘤细胞的“清道夫-分解”策略
91.Hippo通路在细胞和机体代谢中的关键作用
92.葡萄糖通过调节AMPK介导的TET2磷酸化揭示了糖尿病与肿瘤的内在联系
93.肿瘤微环境中的Notch通路
94.靶向新生抗原的肿瘤免疫疗法
95.线粒体钙离子的功能和调节机制
96.急性等容性血液稀释在晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术中的应用
97.接受全凭静脉麻醉的结肠癌患者预后更好
98.炎性肿瘤微环境、肿瘤异质性和肿瘤转移的驱动机制
99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗
.肥胖与胃肠道肿瘤:脂肪与肿瘤微环境的相互关系
.利多卡因在手术中抗肿瘤转移与保护免疫细胞功能的作用
代谢酶和代谢物调节基因表达
.肿瘤基因组学中液体活检的现状与展望
.丙泊酚对乳腺癌细胞、患者免疫系统及预后的影响
.围术期硬膜外阻滞对接受初次减瘤手术的晚期卵巢癌患者生存率的影响
.肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用
.IL-6细胞因子家族在炎症性疾病和肿瘤中的研究进展
.胰岛素样生长因子1介导乳腺癌，肺癌和胃癌上皮-间质转化的分子特征
.CARNK细胞用于肿瘤免疫治疗
.肿瘤免疫治疗:人类干细胞源性NK细胞的兴起
.术前一晚禁食是太长了还是太短了？——基础科研如何指导围术期饮食策略来提高术后患者的转归
.中性粒细胞捕获网（NETs)在恶性肿瘤进展中的作用
.糖皮质激素促进乳腺癌转移
.利多卡因抑制细胞骨架重构和人乳腺癌细胞迁移
.持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征的天然免疫及其治疗
.细胞代谢改变驱动固有免疫记忆的产生
.上皮-间质转化及其对肿瘤影响的新见解
.限制饮食、抗应激性和肿瘤治疗之间的相关性
.AMPK：代谢及线粒体稳态的“守护者”
.预测结直肠癌手术患者预后的新指标：淋巴细胞-C反应蛋白比值
.脂质过氧化与肿瘤免疫
.与饮食构成和卡路里无关的日间禁食能够改善雄性小鼠的健康和生存
.降压药物与前列腺癌根治术后生存率的关系——一项全国性的队列研究
.围术期输血与非小细胞肺癌患者的肿瘤复发和生存时间存在剂量依赖关系
.放疗和肿瘤免疫治疗间的互惠作用
.手术与免疫治疗相结合：将免疫抑制作用转化为治疗机会
.肿瘤免疫疗法在手术诱导自然杀伤细胞功能障碍中的应用潜力
.围术期营养状况对于胃癌患者手术预后的指导意义
.肿瘤代谢对T细胞介导的免疫应答的影响及肿瘤相关免疫代谢生物标志物
.肺部微环境：肿瘤生长转移的重要调控者
.血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关
.树突状细胞功能的代谢调控：详细解读
.肿瘤术后原位喷涂生物应答免疫凝胶治疗
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