编译：黄婷；审校：缪长虹肿瘤治疗是把双刃剑，手术和化疗在治疗的同时即能诱导炎症/免疫抑制性损伤反应，促进肿瘤休眠逃逸和复发。年PanigrahyD等人在《JClinInvest》杂志发表了题为《Preoperativestimulationofresolutionandinflammationblockadeeradicatesmicrometastases》的研究，提出假设：早期阻断炎症级联反应和/或加速炎症消退能够抑制肿瘤休眠逃逸和复发。研究结果显示：术前给予非甾体类抗炎药酮咯酸和/或消退素（resolvins，体内特化促消退介质家族）能够抑制多种肿瘤切除模型的微转移，延长生存时间。酮咯酸的抗肿瘤免疫作用能被免疫检查点阻断增强，被辅助化疗减弱，并依赖于环氧化酶-1（COX-1）/血栓素A2（TXA2）抑制。resolvins刺激术前炎症消退能抑制肿瘤细胞转移和诱导T细胞应答。酮咯酸和resolvins具有协同抗肿瘤活性，并能预防手术或化疗引起的休眠逃逸。因此，在术前同时阻断即将发生的促炎反应和激活内源性炎症消退作用可以消除微转移并减少肿瘤复发。研究背景最近研究结果表明，通过释放促炎和促血管生成细胞因子，化疗可促进肿瘤生长发生微转移，致肿瘤患者术后生存率降低。肿瘤细胞可通过机械传播，还可通过全身性炎症刺激和手术相关的免疫抑制导致远处休眠肿瘤细胞向外生长。术前酮咯酸给药使接受肿瘤切除的患者血液中CD4+T细胞增加，在围手术期逆转手术诱导的免疫抑制。慢性炎症与肿瘤进展密切相关，肿瘤治疗的重点是阻断COX-2衍生的花生酸类的产生，抑制促肿瘤炎症介质释放。然而，COX-2代谢产物前列腺素E2（PGE2）具有消退慢性炎症作用，又有宿主保护作用。花生酸类的双重活性可以解释长期使用NSAID与癌症风险之间的双相剂量依赖性或矛盾性关系。因此，同时阻断促炎反应和激活内源性消炎反应可以控制肿瘤治疗刺激引起的炎症。SPM超级家族由衍生自ω-3不饱和脂肪酸以及花生四烯酸的有效免疫消退激动剂组成，通过促进肿瘤细胞碎片的清除和负调节促炎细胞因子而表现出抗肿瘤活性，阿司匹林的作用机制包括抑制促炎介质和刺激促消退介质产生。研究方法目前的研究主要依赖于小鼠模型，处理方法包括如下：（1）肿瘤切除；（2）给药；（3）剖腹术；（4）化疗刺激肿瘤；（5）肿瘤再刺激；（6）细胞过继转移；（7）免疫组化分析；（8）LC-MS/MS；（9）scRNA-Seq分析；（10）特定细胞类型中识别治疗改变的基因和通路；（11）统计学分析。研究结果（1）术前酮咯酸给药抑制多种肿瘤切除模型中的肿瘤细胞微转移并延长生存时间。在切除原发灶后，对照组在第24天死于肺转移（图1A）。酮咯酸组60％小鼠至第43天发现肺转移，剩余40％长期存活（定义为肿瘤切除后90天）。术后酮咯酸给药未延长存活时间，所有术后酮咯酸处理的小鼠在肿瘤切除后第25天死于自发性肺转移（图1A）。H＆E染色显示对照组LLC切除时（第0天）整个肺部有大量微转移（图1B）。酮咯酸组约60％小鼠第7天也检测到微转移。术前酮咯酸给药组长期存活小鼠（第天）肺部未检测到微转移（图1B）。本文在高侵袭性E和原位4T1乳腺癌模型中做了相似实验，术前酮咯酸组30％小鼠在切除后天存活。在雌性BALB/cJ小鼠的原位4T1乳腺癌模型中，术前酮咯酸组40％小鼠在乳房切除术后持续存活。因此，术前酮咯酸给药的抗肿瘤活性与肿瘤类型，动物性别、种类和原发肿瘤的位置无关。酮咯酸可预防手术和化疗引起的肿瘤细胞休眠逃逸。本文使用未切除模型，给小鼠注射LLC，EL4（淋巴瘤）或B16F10（黑色素瘤）的亚阈值接种（非致瘤性）肿瘤细胞。与手术刺激肿瘤生长一致，远离原发性肿瘤植入部位（细胞）的剖腹手术刺激LLC肿瘤休眠逃逸（图1C）。在肿瘤细胞注射后第40天，术前酮咯酸组抑制了80％小鼠的肿瘤休眠逃逸（图1C）。术前酮咯酸组分别第22天和第60天抑制40％-60％小鼠剖腹手术刺激的EL4和B16F10细胞休眠逃逸（图1，D和E）。利用GFP标记LLC肿瘤细胞（细胞），在术前酮咯酸处理组剖腹术后未在肿瘤植入部位检测到LLC-GFP肿瘤细胞，表明酮咯酸消除了休眠肿瘤细胞。酮咯酸治疗可以中和化疗刺激的肿瘤生长，包括顺铂刺激的LLC，长春新碱刺激的EL4和5-氟尿嘧啶（5-FU）刺激的CT26（结肠癌）（图1，F-H）。但是当酮咯酸与顺铂同时用于携带LLC-GFP肿瘤小鼠时，在肿瘤植入部位检测到GFP标记的肿瘤细胞。因此，酮咯酸可以抑制手术和化疗诱导的肿瘤细胞休眠逃逸。图1.术前酮咯酸给药促进小鼠长期生存和预防肿瘤治疗后肿瘤细胞休眠逃逸（2）COX-1/TXA2抑制和较低COX-2抑制作用对酮咯酸抗肿瘤活性至关重要。本文使用3种高选择性COX-1抑制剂（SC-，FR或TFAP），选择性COX-2抑制剂塞来昔布和非选择性COX抑制剂吲哚美辛进行比较。术前给予选择性COX-1抑制剂使LLC切除后40％-50％小鼠长达天的长期存活（图2A）。然而，塞来昔布不能延长小鼠存活时间（图2B），表明酮咯酸的抗肿瘤活性可能是由COX-1抑制介导的。吲哚美辛延长存活期，但在LLC切除后未发现长期存活小鼠（图2A）。其他非选择性NSAID如双氯芬酸、布洛芬和大剂量阿司匹林（30mg/kg）给药观察到相似抗肿瘤活性（图2B）。阿司匹林通过抑制COX-1活性和促TXA2合成预防肿瘤转移。与大剂量阿司匹林（更完全抑制COX-2）相比，小剂量阿司匹林延长生存期（图2B），表明术前COX-2抑制剂使用可能抵消酮咯酸的抗癌活性。术前联合使用塞来昔布和酮咯酸无长期存活小鼠（图2C）。为证实COX-2抑制可能损害术前酮咯酸给药作用，本文在COX-2-KO小鼠中进行LLC肿瘤切除实验，虽然术前酮咯酸治疗使WT小鼠切除后的长期存活，但在COX-2-KO小鼠中未观察到长期存活小鼠（图2D）。此外，术前酮咯酸和抗PGE2中和抗体联合使用在肿瘤切除后无长期存活小鼠（图2E）。图2.COX-1抑制和较低COX-2抑制活性对酮咯酸抗肿瘤活性至关重要（3）基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析显示，与对照组相比，酮咯酸组LLC切除后2小时TXB2显着降低，并且酮咯酸处理的小鼠中PGE2下降较少（图3，A和B）。为了确定TXA2在观察到的酮咯酸抗肿瘤活性中作用，本文在缺乏血栓素前列腺素（TP）受体的小鼠中进行了原发性肿瘤切除术。与WT小鼠相比，TP-KO小鼠长期存活（图3C）。此外，术前使用高度特异性，高亲和力的TP-TXA2拮抗剂terutroban也使40％小鼠在LLC切除后存活时间延长（图3D）。相反，与对照组相比，TP受体激动剂U-增加肺转移发病率，并且消除了酮咯酸抗肿瘤活性（图3D）。由于TXA2刺激血小板聚集，本文评估了抗血小板药物氯吡格雷活性。与对照组相比，术前氯吡格雷给药在LLC切除后延长存活时间，使20％小鼠长期存活（图3D）。与术前酮咯酸给药相同，在LLC切除后第天，在术前使用terutroban或氯吡格雷的长期存活小鼠的肺中未检测到微转移（图3，E和F）。选择性COX-2抑制剂不影响血小板TXA2产生，并且不直接抑制血小板聚集，结果表明酮咯酸的抗肿瘤活性部分由COX-1/TXA2抑制和继发抑制血小板聚集及脱粒作用。图3.COX-1/TXA2抑制介导酮咯酸抗肿瘤活性（4）术前使用resolvins消除微转移并抑制肿瘤休眠逃逸。LLC切除后术前酮咯酸处理小鼠血浆的LC-MS/MS分析显示脂质介质谱的全局变化。不仅COX依赖性和非酶促氧化产物受到影响，而且还存在将花生四烯酸级联分流至脂氧合酶（LOX）和细胞色素P（CYP）途径。酮咯酸增加了LOX衍生的12-氧代-ETE和13-HODE以及致瘤的CYP衍生的5,6-EET，11,12-EET和10,11-EDP。广泛脂质组学转变表明促和抗肿瘤发生介质之间的复杂平衡，可能是观察到的酮咯酸处理的小鼠发生侵袭性肺转移的子集（图1A）。在LLC切除术后，脂质体A4（LXA4）在术前酮咯酸处理的小鼠的血浆中增加（图4A）。由于LXA4是SPM，本文推断炎症调节的平衡可能倾向于炎症消退，从而增强酮咯酸抗炎和促消退活性。SPMs，例如脂氧素和resolvins，具有有效抗肿瘤活性。为证实炎症消退刺激是否可以防止肿瘤复发和/或抑制微转移的生长，本文在肿瘤切除前2小时通过渗透泵给予resolvins。术前resolvinD2（RvD2）在肿瘤切除后延长了存活时间，比在手术时使用RvD2预防转移更有效（图4B）。术前使用resolvins（RvD2，RvD3或RvD4）在肿瘤切除后37天达到50％-80％存活率，其中RvD2表现出最有效抗肿瘤活性（图4C）。由于小剂量阿司匹林引起resolvins产生于ω-3不饱和脂肪酸，本文用小剂量阿司匹林联合ω-3不饱和脂肪酸饮食治疗小鼠，发现存活率增加，但没有长期存活者（图4D）。尽管单独使用阿司匹林或ω-3不饱和脂肪酸饮食显示出比联合治疗更低的抗肿瘤活性，但与喂食ω-6不饱和脂肪酸饮食小鼠相比，存活时间延长。单独ω-6不饱和脂肪酸饮食加速肿瘤进展并缩短小鼠切除后19天（对照组，图2，A和B组）至16天（图4E）的中位生存期，与研究表明饮食中的ω-6不饱和脂肪酸可以促进肿瘤进展和转移一致。此外，与阿司匹林，RvD2和/或酮咯酸的组合相比，单独ω-6不饱和脂肪酸饮食显著降低存活率（图4E）。术前酮咯酸联合小剂量阿司匹林和ω-3不饱和脂肪酸饮食使小鼠肿瘤切除后天存活率为90％（图4D）。在给予ω-6不饱和脂肪酸饮食的70％小鼠中，术前酮咯酸和resolvins的组合使肿瘤切除后长期存活（图4E）。在术前RvD2或小剂量阿司匹林，ω-3不饱和脂肪酸和酮咯酸（第天）联合治疗的长期生存者的H＆E染色的肺部切片中未检测到肿瘤细胞（图4，F和G）。为确定resolvins抗肿瘤活性是否扩展到手术诱导肿瘤休眠逃逸模型，本文将EL4注射到小鼠并进行剖腹手术，使肿瘤的显著生长。术前RvD2使用可防止手术诱导的EL4肿瘤休眠逃逸（图4H）。因此，术前使用resolvins的炎症消退刺激可能会抑制手术诱发的肿瘤复发。图4.术前使用resolvins消除微转移并抑制肿瘤休眠逃逸（5）酮咯酸抗肿瘤活性是T细胞依赖性并会受化疗损害。在LLC切除后天内，术前酮咯酸给药延长了60％有免疫活性的C57BL/6J小鼠的存活时间（图5A），相比酮咯酸并没有改善SCID小鼠（缺乏功能性B和T淋巴细胞）切除后存活率（图5A）。在LLC肿瘤切除模型中，SCID小鼠的基线存活时间显着缩短，与C57BL/6J小鼠的25天相比，中位存活时间为10天（图5A）。酮咯酸在免疫缺陷的SCID或RAG1-KO小鼠中不影响剖腹术诱导的肿瘤休眠逃逸（图5，B和C）。为了研究T细胞在酮咯酸抗肿瘤活性中的特定作用，本文使用无胸腺C57BL/6J小鼠，酮咯酸处理的小鼠在LLC切除后第22天死于肺转移（图5D），酮咯酸抗肿瘤活性无显著作用。为证实酮咯酸抗肿瘤活性是T细胞介导的，本文使用中和抗体耗竭小鼠体内CD8+和/或CD4+T细胞。任何一种亚型T细胞耗竭都消除了酮咯酸抗肿瘤活性（图5E），证实两种T细胞亚型都是酮咯酸诱导抗肿瘤反应所必需的。与对照组小鼠相比，免疫组学显示切除后第5天和第7天分别在酮咯酸处理小鼠的脾和肺组织中CD8+、CD4+T细胞和调节性T细胞标记物FOXP3阳性的细胞增加（图5F）。RvD2也增加小鼠肺组织中的CD8+T淋巴细胞（切除后第天）。因此，酮咯酸和resolvins的抗肿瘤活性通过激活CD4+和/或CD8+T细胞介导。图5.酮咯酸修复抗肿瘤免疫（6）由于免疫检查点阻断剂如抗程序性细胞死亡蛋白1（抗PD1）抗体可以增加细胞溶解性T细胞反应，本文假设术前酮咯酸给药和免疫检查点阻断可能在切除模型中起协同作用。大约80％小鼠在同系LLC和EL4肿瘤切除模型中都长期存活（图6，A和B）。酮咯酸单独显示抗肿瘤活性，通过抗PD1处理进一步增强，但单独抗PD1没有表现出抗肿瘤活性（图6，A-C）。此外，术前酮咯酸单独给药或与抗PD1组合在LLC切除后第24天抑制肺转移（图6C）。为了证实酮咯酸可以激发抗肿瘤免疫，本文通过在肿瘤切除之前用相同的肿瘤类型（LLC细胞）重新评估使用酮咯酸的长期存活小鼠来评估免疫记忆。长期存活小鼠对LLC具有抵抗性，因为在注射后天内未观察到可见的肿瘤。当小鼠注射第二种同基因肿瘤类型（B16F10）时，表现出肿瘤快速生长（图6D），证实肿瘤特异性免疫。术前酮咯酸治疗的长期存活小鼠在术后开腹术和化疗后LLC肿瘤休眠逃逸模型对LLC攻击具有抵抗性，但在用B16F10肿瘤细胞攻击时表现出肿瘤快速生长。此外，LLC切除后术前RvD2治疗的长期存活小鼠在注射后超过90天也对LLC再次攻击具有抵抗性，但当注射B16F10时发展为侵袭性肿瘤生长。为了证实酮咯酸的抗肿瘤活性可能是由CD8+T细胞活化介导，本文在小鼠LLC切除后，从术前酮咯酸处理的长期存活小鼠中进行免疫细胞过继转移，与接受单纯小鼠的脾细胞或CD8+T细胞过继转移的对照组小鼠相比，接受长期酮咯酸处理的幸存小鼠的脾细胞或CD8+T细胞过继转移的小鼠抑制了LLC生长（图6，E和F）。肿瘤切除的癌症患者常辅助化疗，围术期化疗在手术前，手术时或手术后不久时最有效。本文探测术前酮咯酸给药后化疗是否会影响肿瘤切除后的存活率和抗肿瘤免疫。LLC切除后第7天单剂量顺铂抵消了术前酮咯酸组中长期存活时间。免疫组化显示术前酮咯酸给药后化疗与LLC切除后第7天单独术前酮咯酸给药相比CD4+和CD8+T细胞的数量减少。通常在手术后4至6周进行辅助化疗，因此，本文研究延迟化疗是否也会影响术前酮咯酸治疗后长期时间。在LLC切除后存活超过90天的酮咯酸处理的小鼠3个循环顺铂（5mg/kgq5天）给药，用LLC肿瘤细胞再次处理，使酮咯酸处理的以及对照小鼠中LLC肿瘤快速生长。因此，辅助化疗，即使在肿瘤切除几周后给药，也可能干扰术前酮咯酸的抗肿瘤免疫。图6.酮咯酸抗肿瘤活性由T细胞介导（7）针对反应于酮咯酸的免疫细胞群的单细胞谱分析。为了验证酮咯酸介导的免疫调节反应，本文采用液滴单细胞RNA测序法（scRNA-Seq）获得在LLC切除后第7天对照组和酮咯酸处理组小鼠的脾组织单细胞转录组。单细胞转录组谱显示，酮咯酸通过改变T细胞和粒细胞的相对丰度和转录组特征来调节免疫环境。基于scRNA-Seq转录组中最可变表达基因细胞的标准聚类分析，使用t分布随机邻域嵌入算法（tSNE）将基因表达映射到2D空间上（图7A）。标记基因分析将17个聚类分配给T细胞，B细胞，红细胞，NK细胞，粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和树突细胞（图7A）。酮咯酸处理组的脾组织不同于对照组的相对细胞类型丰度和单个细胞基因表达状态。酮咯酸组脾脏Cd3d+T细胞的比例增加，从9.12％增加到19.1％（图7A中的簇1和13）。尽管个体之间T细胞亚型丰度差异较大，但与酮咯酸处理小鼠中T细胞免疫激活一致，表明酮咯酸可以改善T细胞抗肿瘤免疫，并耗竭的PD1+T细胞与酮咯酸和抗PD1抑制剂协同作用结果一致（图6，A和B）。基因分析显示，在来自对照组和酮咯酸处理组不同T细胞簇中，不同的上游调节剂被显著激活或抑制（图7D）。此外，scRNA-Seq分析显示，酮咯酸处理小鼠（个细胞中的35个，1.4％）脾脏中Ly6g+粒细胞减少（图8A，图7A中的簇12）。然而，对照组脾脏中表达Mmp9的Ly6g+细胞的比例明显较高（图8A）。此外，粒细胞簇的上游调节剂分析表明对照组粒细胞中NF-κB和PI3K显著激活（图8B），与NSAID的抑制活性一致。因此，本文推测酮咯酸组粒细胞中低PI3K活性可能会降低糖酵解，减少迁移。图7.ScRNA-Seq分析显示酮咯酸给药后改变免疫环境图8.术前酮咯酸处理组与对照组小鼠粒细胞/中性粒细胞主要调节者
“论肿道麻”点评
该研究证实了术前而非术后给予酮咯酸和/或resolvins可消除多肿瘤切除模型术后微转移。酮咯酸的抗肿瘤活性依赖于T细胞免疫反应介导，且可通过免疫检查点阻断增强。本研究提供了COX及其产物在肿瘤生物学中多方面作用的深入研究，确定抑制COX-1同时保持COX-2活性以控制肿瘤复发或转移的重要性。通常认为COX抑制有助于预防和控制肿瘤生长，然而，本研究显示COX-2抑制可能通过损害炎症消退抑制酮咯酸抗肿瘤活性。慢性使用COX-2抑制剂或NSAIDs（例如舒林酸）与乳腺癌和血液肿瘤风险增加有关。本研究对临床肿瘤治疗有重要指导意义。首先，酮咯酸可在术前给药，提高肿瘤患者长期存活率。其次，在回顾性研究中未发现酮咯酸的副作用，并且酮咯酸和resolvins表现出协同抗肿瘤活性而无明显毒性。第三，本研究结果表明术前酮咯酸和免疫检查点抑制剂同时给药可发挥更优的治疗效果。第四，尽管辅助化疗可提升肿瘤患者总体生存率，但也可能促进肿瘤生长转移活性；术后7天内使用化疗方案不利于实现有效抗肿瘤T细胞免疫。第五，休眠的肿瘤细胞通常对辅助化疗具有抵抗性，并且化疗可以促进休眠肿瘤细胞微转移。第六，术前使用酮咯酸或resolvins使肿瘤患者受益，因为手术甚至活检会诱导肿瘤休眠逃逸或转移。第七，关于酮咯酸或resolvins研究的临床试验者招募，建议排除有高复发风险患者，因为此类患者术前或术后可能接受新辅助或辅助化疗、放疗和/或淋巴结切除。总之，本研究结果表明可切除肿瘤的临床治疗策略可有所改善。在过去的一个世纪中，逐渐将早期肿瘤视为一种全身性疾病，从而采用辅助和新辅助化疗。本研究证实通过术前抑制全身性炎症或刺激炎症消退促进T细胞免疫表现出有效抗肿瘤活性，甚至消除小鼠肿瘤微转移，有可能不需化疗即可根除微转移和休眠的肿瘤细胞。因此，酮咯酸阻断促炎反应和resolvins激活内源性炎症消退同时使用可以成为早期预防肿瘤全身复发新的治疗策略。
（编译：黄婷；审校：缪长虹）
原始文献：PanigrahyD,GartungA,YangJ,etal.Preoperativestimulationofresolutionandinflammationblockadeeradicatesmicrometastases.JClinInvest.Jun17;(7):-.doi:10./JCI.
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11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？
9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？
8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响
7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用
6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
1.热量限制与抗肿瘤治疗
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