饮食限制期间骨髓对免疫记忆的保护和优化作

关于北京白癜风的治疗 http://www.wxlianghong.com/
编译:高玲玲;审校:缪长虹饮食限制(DietaryRestriction,DR)是指提供机体充分的营养成分如必须氨基酸、脂肪酸、维生素等,保证机体不发生营养不良的情况下,限制每日摄取的总热量,又称为热量限制。20世纪初,对饮食限制的实验研究逐渐兴起,迄今已将近百年的历程,大量的研究表明DR对机体具有许多益处,如治疗肥胖、高血脂、糖尿病等营养过剩导致的慢性疾病;延缓机体的衰老;增强机体学习记忆能力;抑制肿瘤生长等。然而,禁食或者DR对免疫系统尤其是记忆T细胞稳态的影响仍不清楚。年8月,NicholasCollins等人在《Cell》杂志上发表了一篇题为《TheBoneMarrowProtectsandOptimizesImmunologicalMemoryduringDietaryRestriction》的文章,观察研究了DR期间,骨髓对记忆T细胞及其功能的保护和优化作用。现介绍如下:研究背景生物体的生存很大程度上依赖于能在各种挑战中维持稳态的能力。人类的优势除大脑外,还有强大且精确的免疫系统。免疫记忆是适应性免疫系统的一个重要特征,可产生快速、有记忆且有效的免疫反应。免疫记忆依赖于记忆性T细胞的长期存活,记忆T细胞可分为循环性T细胞和驻留性T细胞亚群。循环T细胞又可以分为中枢性记忆T细胞(CentralmemoryTcells,TCM)、效应记忆T细胞(EffectormemoryTcells,TEM)以及外周记忆性T细胞(PeripheralmemoryTcells,TPM),在机体免疫监视中发挥重要作用。生理状态下,记忆T细胞的稳态受各种细胞因子及转录因子的调控。当然,忆T细胞稳态也面临许多挑战,包括缺乏营养等环境下维持持久性和功能。然而,DR对记忆T细胞稳态的影响,及其对免疫的监视作用的改变,至今仍未被揭示。该研究通过小鼠DR模型发现:DR会诱发全身性的免疫应答反应,导致二级淋巴器官和血液中循环记忆T细胞群数量明显降低,但骨髓中记忆T细胞数量增加,糖皮质激素在该过程中发挥协调作用。且DR期间,骨髓(BoneMarrow,BM)中脂肪细胞和营养因子数量增加。增加的脂肪细胞和营养因子促进BM中记忆T细胞的积累。积聚在BM中的记忆T细胞,通过一系列的调控,具有更强的抗感染和抗肿瘤的能力。研究结果和结论1.DR促进记忆T细胞向骨髓中聚积首先建立成熟的小鼠DR模型:减少小鼠50%的食物供应,连续一周后小鼠体重降低10-15%,脂肪含量也降低。接着观察外周次级淋巴器官(Secondarylymphoidorgans,SLOs)中免疫细胞的含量,发现抗原特异性CD8+T细胞、CD4+T细胞、调节性T细胞(Tregcells)以及自然杀伤细胞(NKcells)的数量均下降(图1A)。另外,体内血液以及白色脂肪组织(Whiteadiposetissue,WAT)中的含量也迅速下降。以上结果说明DR对外周抗原特异性T细胞来说是一个重创,外周T细胞数量的下降提示T细胞可能转移至另外一个空间。与外周的结果恰好相反,骨髓里面抗原特异性CD8+T以及CD4+T细胞的数量明显增加,而Treg细胞、NKT细胞、成熟B细胞和浆细胞的数量却没有增加(图B和C)。通过追踪假结核耶尔森菌(YPTBDYOPM)以及甲型流感病毒(A/PR/8/34)感染后的抗原特异性反应,发现骨髓中增加的记忆T细胞就是外周记忆T细胞的重新分布,而非骨髓分化来源。DR期间记忆T细胞向骨髓的积聚是一个可逆的过程,当给DR小鼠恢复正常饮食后,积聚在骨髓的记忆T细胞能迅速回到外周淋巴器官中。图1A:记忆T细胞在脾脏、淋巴结、血液以及白色脂肪中的数量减少;B:记忆T细胞在骨髓中的数量明显增加;C:激光共聚焦观察骨髓中记忆T细胞的积聚。2.DR期间骨髓中积聚的记忆T细胞仍存在迁移能力上述结果表明DR促进记忆T细胞向骨髓中聚积,研究者同时也发现迁移至骨髓的记忆T细胞增殖能力反而明显下降。循环中的记忆T细胞主要职责就是免疫监视,是否迁移至骨髓中的记忆T细胞意味着真的是当“逃兵”、丧失全部的功能了呢?研究者应用小鼠建立外科手术模型,分为正常饮食组和DR组,术后3周发现,两组小鼠的外周和骨髓记忆T细胞均能达到一个平衡(图2A)。说明DR期间积聚在骨髓中的记忆T细胞仍存在向外周迁移的能力。但是,研究者通过单细胞活体成像评估骨髓中单个T细胞的运动能力,发现相对于正常饲养组,DR组记忆T细胞迁移速度和轨迹位移长度均明显降低(图2B和C)图2A:正常喂养组和DR组,3周以后外周和骨髓中记忆T细胞均达到平衡;B和C:DR组T细胞迁移位移和速度明显降低。3.DR期间糖皮质激素促进记忆T细胞向骨髓的积累DR期间机体会发生一系列反应,旨在恢复能量平衡,糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)在此过程中发挥至关重要的作用。既往研究表明,高浓度的GCs可促进T细胞凋亡,那么DR期间GCs对记忆T细胞的作用到底有何影响?结果发现DR组小鼠外周血的GCs水平明显升高,但是骨髓中的GCs水平下降(图3A);与此同时,外周脾脏中记忆T细胞的凋亡增加而骨髓中记忆T细胞的凋亡降低(图3B);同时骨髓中的记忆T细胞还高表达抗凋亡蛋白Bcl-2(图3C)。以上结果均表明:DR期间骨髓中的记忆T细胞具有更强的抗凋亡能力。然而,上述过程是否直接由GCs介导仍需进一步的验证。研究者通过建立了GCs缺乏的小鼠模型发现,DR期间记忆T细胞数量既不会在外周减少,也不会向骨髓积聚,且外源性的GCs地塞米松(Dexamethasone,Dex)可逆转上述结果(图3D和E),地塞米松处理后小鼠骨髓中的记忆T细胞表达更多的抗凋亡蛋白Bcl-2(图3F)。采用GCs受体缺乏(缺乏Nr3c1基因)小鼠再次证实:DR期间糖皮质激素/糖皮质激素受体间的相互作用直接促进记忆T细胞向骨髓的积聚以及增强其抗凋亡能力(图3G)。图3A:正常饮食组和DR组血清以及骨髓GCs水平;B和C:骨髓中积聚的记忆T细胞更具抗凋亡能力;D和E:地塞米松促进记忆T细胞向骨髓中的积聚;F:地塞米松处理组骨髓中的记忆T细胞更具抗凋亡能力;G:GCs/GCs受体相互作用在记忆T细胞向骨髓积聚过程中的作用。4.DR期间骨髓通过重塑内环境促进对记忆T细胞的募集通过对DR期间的骨髓RNA测序发现:为使积聚在其中的记忆T细胞更好的生存,基因发生了重编程,与正常饲养的小鼠比较,有个基因表达升高,个基因表达下降(图4A)。在这些有变化的基因中,涉及脂肪生成的基因上调最明显,而参与B细胞发育的基因明显下调。激光共聚焦发现DR组小鼠骨髓一个反常现象:红细胞的数量明显增加,红细胞可产生一种对T细胞迁移非常重要的物质(鞘氨醇-1-磷酸)。综上所述,为了迎接记忆T细胞的到来,骨髓先后做了以下三件事情对从而对自己的内环境进行重塑,从而使积聚在其中的记忆T细胞更好的生存:第一件事,下调内环境中的糖皮质激素的水平,促进记忆T细胞的抗凋亡能力;第二件事,发生基因重编程,显著上调脂肪生成的基因从而更好为记忆T细胞供能。第三件事,上调红细胞数量,促进记忆T细胞的迁移(图4B)。图4A:DR期间骨髓基因重编程;B:DR期间骨髓内环境的重塑5.DR期间记忆T细胞处于低能量守恒状态通过对外周脾脏以及骨髓中记忆T细胞进行RNA测序、通过GO分析发现:DR组小鼠脾脏以及骨髓中记忆T细胞中没有脂质代谢相关通路的富集;与氨基酸代谢相关的信号通路mTOR明显下调。这些结果表明,DR期间记忆T细胞可能通过下调mTOR信号通路来调节自身的能量代谢。相对于正常饲养组,来源于DR组脾脏以及骨髓的记忆T细胞中mTOR信号通路下游的蛋白PS6以及AKT的磷酸化水平明显下降;下游的靶蛋白mTOR1以及mTOR2的水平也显著下调,且骨髓中更明显(图5)。以上结果表明,DR期间记忆细胞通过降低代谢水平从而延长生存。图5DR期间记忆T细胞中代谢相关的信号通路的改变6.DR期间记忆T细胞拥有更强大的抗击能力积聚在骨髓中的记忆T细胞通过降低能量代谢从而延长生存,当机体再次面临打击,这些“躲进”骨髓的是否会不堪一击、无法完成其免疫监视的使命呢?为了得到答案,研究者首先建立了小鼠口腔急性YptbDyopM感染的模型,既往研究表明该模型鼠中微生物的清除主要靠大量CD+8记忆T细胞的激活。首先,小鼠经过第一次微生物的注射后建立免疫记忆,然后被分为正常喂养组和DR组,3-4周以后,小鼠再次接受微生物的感染发现:相对于正常喂养组,接受二次感染的DR组小鼠脾脏中菌落单位(Colonyformingunits,CFU)明显下降(图6A)。从脾脏中分离出Yptb特异性的CD8+T细胞,发现DR组的CD8+的T细胞具有更强的分泌IFN-γ的能力(图6B)。这些结果均表明记忆性T细胞在DR期间具有更强的控制继发感染的能力。既往的研究表明,短期使用FTY可以减少T细胞向骨髓的积聚,因此接下来,研究者对初次感染的小鼠进行DR处理两周,然后应用FTY处理一周发现:接受二次感染后DR组与正常喂养组的小鼠的抗感染能力没有明显差异。这些结果表明,如果记忆性T细胞短暂地被限制进入BM,那么其在DR期间显示出的更强的抗感染能力就会丧失(图6C)。最后,研究者利用小鼠黑色素细胞瘤模型研究DR期间记忆T细胞是否表现出更强大的抗肿瘤能力。首先实验分为正常喂养组和DR组,每组又分为两个亚组,分别是接/不接受黑色素瘤相关抗原gp的表位特异性的CD8+PMEL-1细胞的刺激,一个月后会产生gp-特异性CD8+记忆T细胞。接着饮食控制3个月后接种黑色素瘤细胞,对肿瘤的生存曲线进行分析后发现:正常喂养组在接种肿瘤后26天达到实验终点,单纯DR可获得生存益处;与对照组相比,单独感染VV-hgp,而不感染PMEL-1细胞,没有额外的益处;在DR组同时接受PMEL-1细胞和vv-hgp的小鼠存活率最高(图6D),大约15%的小鼠有超过2个月的无瘤生存期。图6:ADR组小鼠记忆T细胞具有更强的抗二次感染的能力;CDR组记忆T细胞分泌更多的INF-γ;DDR期间,记忆T细胞向骨髓的归巢可优化免疫记;EDR组小鼠的记忆T细胞更具抗肿瘤能力

“论肿道麻”点评

机体的健康状况很大程度上取决于抵御外界应激以及适应变化的能力,记忆T细胞在其中发挥至关重要的作用。饮食限制(DR)是已知的有益于健康和延长寿命的一种干预措施。越来越多的研究显示饮食习惯与肿瘤结局密切相关。尽管研究证实DR能够直接或间接参与肿瘤发生发展,且DR模拟物(如雷帕霉素、白藜芦醇)在临床辅助肿瘤治疗中已取得了较好效果,然而目前为止关于DR对原发性肿瘤的预防作用及机制研究仍不全面。大部分实验仍停留在其对肿瘤预防效果的简单评估,很少涉及DR预防肿瘤的分子机制研究。因此,开展DR对化学致癌物诱导肿瘤的干预效果及机制的探索研究,对于深入了解DR的生物学效应,指导DR在肿瘤预防及临床治疗中的应用,都具有十分重要的意义。该研究结果表明:DR会诱发全身性的免疫应答反应,导致二级淋巴器官和血液中循环记忆T细胞转移至BM,该反应由糖皮质激素直接介导。DR期间,BM中脂肪细胞和营养因子明显增加,为记忆T细胞提供更好的生存环境。聚集在BM中的记忆T细胞虽然处于低能量代谢状态,但有着更强的抗感染和肿瘤能力。该研究从分子机制上阐明了DR对记忆T细胞的作用,使我们可以更深入的理解DR与免疫系统以及肿瘤预后的关系,同时也为抗肿瘤免疫提供新的思路和依据。

(编译:高玲玲;审校:缪长虹)

原始文献:Phillips,C.M.,etal.,UpregulationofCystathionine-beta-SynthaseinColonicEpitheliaReprogramsMetabolismandPromotesCarcinogenesis.CancerRes,.77(21):p.-.

(向上滑动查看内容)

“论肿道麻”系列回顾:

点击标题,温故知新

.结肠上皮细胞中胱硫醚-β-合酶的上调促进代谢重编码及肿瘤发生

.免疫代谢的生物钟

.抑制自噬可提高CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应

.术前短期限制性饮食可减少肝脏手术术中失血

.术前炎症阻断可消除肿瘤微转移

.通过代谢途径提升抗肿瘤免疫功能和肿瘤免疫治疗效果

.肿瘤免疫应答的代谢干预

.肿瘤治疗的炎症调节

.靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗癌治疗

.嵌合抗原受体T细胞治疗及其相关毒性

.肿瘤微环境代谢调控抗肿瘤免疫

.裸露的外泌体RNA与激活的基质细胞对肿瘤模式识别受体的影响

.减轻手术应激和创伤对肿瘤转移的协同作用——一项围术期免疫刺激、炎症减轻综合策略

.竞争性营养物质摄入在调控免疫反应中的作用

.肿瘤术后原位喷涂生物应答免疫凝胶治疗

.树突状细胞功能的代谢调控:详细解读

.血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关

.肺部微环境:肿瘤生长转移的重要调控者

.肿瘤代谢对T细胞介导的免疫应答的影响及肿瘤相关免疫代谢生物标志物

.围术期营养状况对于胃癌患者手术预后的指导意义

.肿瘤免疫疗法在手术诱导自然杀伤细胞功能障碍中的应用潜力

.手术与免疫治疗相结合:将免疫抑制作用转化为治疗机会

.放疗和肿瘤免疫治疗间的互惠作用

.围术期输血与非小细胞肺癌患者的肿瘤复发和生存时间存在剂量依赖关系

.降压药物与前列腺癌根治术后生存率的关系——一项全国性的队列研究

.与饮食构成和卡路里无关的日间禁食能够改善雄性小鼠的健康和生存

.脂质过氧化与肿瘤免疫

.预测结直肠癌手术患者预后的新指标:淋巴细胞-C反应蛋白比值

.AMPK:代谢及线粒体稳态的“守护者”

.限制饮食、抗应激性和肿瘤治疗之间的相关性

.上皮-间质转化及其对肿瘤影响的新见解

.细胞代谢改变驱动固有免疫记忆的产生

.持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征的天然免疫及其治疗

.利多卡因抑制细胞骨架重构和人乳腺癌细胞迁移

.糖皮质激素促进乳腺癌转移

.中性粒细胞捕获网(NETs)在恶性肿瘤进展中的作用

.术前一晚禁食是太长了还是太短了?——基础科研如何指导围术期饮食策略来提高术后患者的转归

.肿瘤免疫治疗:人类干细胞源性NK细胞的兴

.CARNK细胞用于肿瘤免疫治疗

.胰岛素样生长因子1介导乳腺癌,肺癌和胃癌上皮-间质转化的分子特征

.IL-6细胞因子家族在炎症性疾病和肿瘤中的研究进展

.肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用

.围术期硬膜外阻滞对接受初次减瘤手术的晚期卵巢癌患者生存率的影响

.丙泊酚对乳腺癌细胞、患者免疫系统及预后的影响

.肿瘤基因组学中液体活检的现状与展望

代谢酶和代谢物调节基因表达

.利多卡因在手术中抗肿瘤转移与保护免疫细胞功能的作用

.肥胖与胃肠道肿瘤:脂肪与肿瘤微环境的相互关系

99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗

98.炎性肿瘤微环境、肿瘤异质性和肿瘤转移的驱动机制

97.接受全凭静脉麻醉的结肠癌患者预后更好

96.急性等容性血液稀释在晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术中的应用

95.线粒体钙离子的功能和调节机制

94.靶向新生抗原的肿瘤免疫疗法

93.肿瘤微环境中的Notch通路

92.葡萄糖通过调节AMPK介导的TET2磷酸化揭示了糖尿病与肿瘤的内在联系

91.Hippo通路在细胞和机体代谢中的关键作用

90.肿瘤细胞的“清道夫-分解”策略

89.肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤上皮-间质转化:纳米技术的应用和发展

88.κ-阿片受体的下调可预示肝细胞癌患者的预后不良

87.嵌合抗原受体修饰T细胞在实体肿瘤中的应用

86.白介素6:脂肪细胞—乳腺癌细胞相互作用中的“多面手”

85.Warburg效应如何维持肿瘤细胞的侵袭性和耐药性?

84.利多卡因对七氟醚或氯胺酮麻醉小鼠乳腺肿瘤切除术后转移的影响

83.NF-κB、炎症、免疫和肿瘤

82.异氟烷对小鼠黑色素瘤生长的影响呈性别特异性和免疫依赖性

81.吸入麻醉药与静脉麻醉药对非小细胞肺癌手术患者长期预后的影响——一项回顾性倾向匹配分析

80.麻醉方法对原发性乳腺癌手术治疗的影响——手术前后中性粒细胞/淋巴细胞比值以及血小板/淋巴细胞比值的变化

79.自噬在肿瘤转移中的作用机制

78.围术期体重指数与体重减轻对胃癌患者长期生存率的影响

77.根据患者体重指数术中应用酮咯酸对减少乳腺癌复发的潜在益处

76.乳腺癌中的脂肪细胞生物学:从沉默的旁观者到积极的参与者

75.围术期使用阿片类药物对肿瘤相关循环参数的影响

74.食管癌患者术中阿片类药物使用与无瘤生存期和总生存期的关系

73.免疫检查点的前世今生

72.肿瘤干细胞的代谢特征:脂质代谢的新兴作用

71.肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互影响

70.mTOR信号通路在肿瘤免疫中的作用

69.肿瘤抑制因子PTEN的功能和调控

68.线粒体乙酰化:蛋白组学,sirtuins去乙酰化酶,以及对代谢和疾病的影响

67.肿瘤糖基化可为免疫治疗提供新的免疫检查点

66.缺氧和酸中毒:免疫抑制因素及治疗靶点

65.手术应激与结直肠肿瘤转移:一个复杂多变的过程

64.丙泊酚和七氟醚对乳腺癌手术患者肿瘤细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能的影响

63.致癌通路对于抗肿瘤免疫应答逃逸的影响

62.脓毒症促进围手术期肿瘤转移的小鼠模型研究

61.小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移

60.靶向调控自噬进行肿瘤治疗

59.围术期使用COX-2和β-肾上腺素能阻断剂可改善乳腺癌患者的肿瘤转移指标

58.饮食,微生物群及肿瘤间的相互关系

57.手术和麻醉药物的选择对免疫抑制和肿瘤复发影响

56.非甾体类抗炎药对肿瘤手术患者有益还是有害?

55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调

54.肿瘤微环境中的代谢交互作用

53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用

52.免疫调节剂:胞外核苷和核苷酸

51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢

50.外泌体在肿瘤转移中的作用

49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响

48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤

47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响:从基础到临床

46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响:一项前瞻性随机临床研究

45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳

44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗?

43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系

42.氯胺酮:在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示

41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系

40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面

39.抗肿瘤免疫的代谢重组

38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响

37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用

36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联

35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍

34.肿瘤治疗的潜在靶点:线粒体活性氧

33.论肿道麻之国庆中秋寄语

32.围术期体温调节与热平衡

31.围手术期的表观遗传学

30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同

29.代谢与肿瘤微环境

28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛

27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点?

26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响

25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用

24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术

23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏

22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗?

21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响

20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法

19.术后镇痛与免疫

18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞?

17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗?

16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?

15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗

14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响

13.β受体阻滞剂,肿瘤治疗的新方向?

12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤

11.静、吸麻醉与肿瘤微环境

10.吸入麻醉药:肿瘤转移复发的又一危险因素?

9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友?

8.谨小慎微,静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响

7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用

6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理

5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗?

4.靶向COX-2:NSAIDs与肿瘤的预防

3.手术切除肿瘤是治疗的结束,也是新挑战的开始

2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响

1.热量限制与抗肿瘤治疗

FINDME:

古麻今醉致力于传播最前沿、最专业、最具影响力的围术期医学知识。医院强强联合,紧跟围术期医学最新领域,云集国内外知名专家,及时将围术期医学的新动向、新知识、新技术进行传播。致力于打造国内领先的围术期医学专业信息科技平台。

招商

您的精彩由我们展示

古麻今醉主要开设了、、、、、、、、、、等栏目。医院、医药企业、各学会在合法、合规、内容可靠的前提下提供广告合作、视频直播、专栏冠名等多种形式的推广及市场传播服务,如果您有需要,欢迎联系我们!

城市合伙人

火热召集中

联系

-

“您的鼓励是对原创最大的支持!”

预览时标签不可点


转载请注明:http://www.ejiaostore.com/ayfbf/5678.html


当前时间: