原发性远端肾小管酸中毒(dRTA)是一种少见的疾病,估计患病率1:。其特征是集合管处分泌质子的α-闰细胞功能受损,结果导致酸碱平衡紊乱。
dRTA的临床表现包括:由于尿液酸化不足导致的正常阴离子间隙(AG)的高氯血症性代谢性酸中毒和氢钾交换导致的低钾血症。血中过多的酸主要由骨头缓冲,导致骨钙释放,联合酸中毒时肾小管钙重吸收受损共同引起高钙血症,进而导致肾钙质沉着病和/或肾结石病。儿童dRTA患者中常见生长发育迟缓。由于内淋巴质子分泌对维持内耳正常功能的重要性,dRTA也可能与感音神经性耳聋有关。
由于是罕见病,有关dRTA患者长期预后和治疗的数据很少。本研究联系了欧洲专业机构的儿科和成人肾科医生,医生们通过在线表格回复患者的人口学、生化指标、遗传学和临床数据。收集了一个包含多个国家的原发性dRTA患者的大型队列的治疗和长期结局的数据。结果发表在近期的NDT杂志上。
人口学特点
研究总共收集了来自29个国家名患者(女性52%,男性48%)的数据。83名(24%)是成人患者,其中18~20岁有20人,21~40岁有45人,41~60岁有16人,60岁有2人。
起病年龄和最后一次随访的年龄
名患者中有名(91%)在10岁前起病。起病的中位年龄是0.5(0~54)岁,最后一次中位随访的年龄是11.0(5.0~17.5)岁。ATP6V1B1基因、ATP6V0A4基因、SLC4A1基因和未知致病基因突变的患者起病的中位年龄分别延迟0.5岁、0.2岁、4.0岁和0.5岁,而最后一次随访的中位年龄则分别是11.5岁、11.0岁、16.0岁和9.0岁。
基因突变情况
名(61%)患者进行了基因突变的检测,在名(83%)患者中发现了致病性基因突变。在36名接受了完全基因检测但是没有发现明确致病基因的患者中,6名患者在ATP6V1B1的同一变异体上为杂合子:c.GT(ArgGln),未发现第二个突变。
长期结局
身高
成人患者的身高轻度低于平均值(SD分数)-0.57(±1.16),ATP6V1B1基因突变-0.86(±0.92)、ATP6V0A4基因突变-0.54(±1.19)、SLC4A1基因突变-1.15(±0.67)和未知致病基因突变-0.16(±0.89)的四组患者之间没有显著性差异。
长期结局
肾功能
1/3(34.7%)的儿童(2~18岁)eGFR受损(90mL/min/1.73m2)大部分是慢性肾脏病CKD2期。成人患者(N=83)最后一次随访的平均eGFR是75mL/min/1.73m2(±23),82%的成人患者处于CKD2期及以上。没有患者处于终末期肾病(ESRD)阶段。成人总体eGFR下降速率为0.8mL/min/1.73m2。
治疗
使用了30多种不同的碱制剂。84名(25%)患者使用口服碳酸氢盐,名(42%)患者使用口服柠檬酸盐,名(33%)患者两种都使用。21%患者使用钠盐,29%患者使用钾盐,50%患者两者联用。处方的碱剂剂量的中位数是1.9mEq/kg/day,其中ATP6V1B1基因、ATP6V0A4基因、SLC4A1基因、未知致病基因突变患者使用碱剂剂量的中位数分别是1.7、1.9、1.5和2.2mEq/kg/day。
以最后一次随访时的血清碳酸氢盐水平(mmol/L)和尿钙/尿肌酐(mmol/mmol)比值作为代谢控制的指标。最后一次随访时,中位血清碳酸氢盐水平(IQR)处在正常范围(20.0~24.0)的低限,为22.0mmol/L,在四个基因组之间没有显著性差异。高钙血症的发生率在ATP6V1B1基因、ATP6V0A4基因、SLC4A1基因、未知致病基因突变四组患者中分别为:12%(7/58)、14%(8/56)、11%(5/47)和19%(28/)。
总共有43%的患者血清碳酸氢盐水平22mmol/L,15%的患者有高钙血症。名(51%)患者达到了充足的代谢控制(正常的血浆碳酸氢盐和正常的尿钙水平),49%患者未达到充分的控制。达到代谢充分控制的患者更多的是在国民生产总值GDP较高的国家(67%vs23%),并且与患者较高的身高和eGFR水平有关。临床情况:88%患者中报道有肾钙质沉着。肾结石病更常见于SLC4A1突变患者(42%vs21%)。36%患者有听力丧失,尤其是ATP6V1B1基因突变的患者。
这一大型dRTA队列长期随访的结果显示:大多数正常身高的患者总体结局良好,没有患者达到CKD5期。但是,82%成人患者是CKD2~4期。由于生长发育和肾功能更好,因此强调充分代谢控制的重要性,但是仅仅只有一半的患者达到要求。
参考文献
Treatmentandlong-termout